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Foretinib衍生物LWK-126在不同种属肝微粒体中的代谢稳定性研究

王忠元  杨华丽  崔杏  朱高峰  汤磊  廖伟科  
【摘要】:目的:建立测定肝微粒体中Foretinib衍生物LWK-126质量浓度的方法,研究其在大鼠、比格犬、人肝微粒体中的代谢稳定性。方法:采用体外肝微粒体孵育体系,将LWK-126分别溶于由还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸溶液启动的大鼠、比格犬、人肝微粒体孵育体系中,于37℃水浴下分别孵育0、5、10、20、30、60 min时加入含内标(1μg/mL甲苯磺丁脲)的乙腈终止反应,并采用超高效液相色谱-串联质谱法检测各孵育体系中LWK-126的质量浓度。以Waters BEH C_(18)为色谱柱,以水(含0.01%甲酸)-乙腈(含0.01%甲酸)为流动相进行梯度洗脱,流速为0.4 mL/min,柱温为30℃,进样量为2μL;离子源为电喷雾电离源,采用正离子模式采集,扫描范围为m/z 50→1 200。以孵育0 min时LWK-126的质量浓度为参照,计算其在不同孵育体系中的剩余百分率与酶动力学参数。结果:LWK-126检测质量浓度的线性范围为0.05~15μg/mL(R~2=0.999 2),定量下限为0.05μg/mL,最低检测限为0.01μg/mL,精密度、准确度、提取回收率和基质效应均符合生物样品定量分析的要求。LWK-126在人、大鼠、比格犬肝微粒体中孵育60 min后的剩余百分率分别为(33.17±4.52)%、(3.14±6.73)%、(1.38±5.85)%,半衰期分别为33.15、11.76、5.62 min,清除率分别为38.45、118.81、245.76μL/(min·mg)。结论:成功建立了肝微粒体中LWK-126质量浓度的测定方法。LWK-126在不同种属肝微粒体中的代谢稳定性排序依次为人大鼠比格犬。

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1 张宇;李青;王忠元;陈瑞;廖伟科;;c-Met抑制剂LWK-126在人工胃肠液中的稳定性研究[J];中南药学;2020年05期
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