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高剂量异烟肼、利福喷丁在健康汉族人群中的药代动力学及安全性研究

袁媛  马嘉烨  刘旭晖  夏露  刘萍  贾晓龙  卢水华  
【摘要】:目的评价高剂量异烟肼、利福喷丁在健康汉族人群中的药代动力学表现以及安全性,为实施结核病预防性治疗提供临床证据。方法 2019年10—12月上海市公共卫生临床中心招募36名健康受试者,按1∶1随机区组分为国产制剂组(T组)18名和参比制剂组(R组)18名,T组单次口服国产异烟肼、利福喷丁各900 mg, R组单次口服异烟肼、利福喷丁参比制剂各900 mg,每组随机一半受试者空腹服药(T1组9名,R1组9名),另一半受试者餐后服药(T2组9名,R2组9名)。服药后在规定时间点采集静脉血并分离血浆,采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS)测定血浆中的药物及代谢物浓度,采用Phoenix WinNonlin 8.1软件计算药代动力学参数,并记录72 h观察期内所有不良事件。结果 T1组和R1组比较,利福喷丁的峰浓度C_(max)分别为(21.2±7.3)μg/ml和(15.2±2.8)μg/ml(t=3.256,P=0.003),AUC_(0~t)分别为(624.3±327.4)μg·h/ml和(479.4±141.8)μg·h/ml(t=1.724,P=0.094);异烟肼的C_(max)分别为(29.9±4.5)μg/ml和(25.2±6.8)μg/ml(t=2.445,P=0.020);AUC_(0~t)分别为(80.7±21.4)μg·h/ml和(80.4±12.7)μg·h/ml(t=0.051,P=0.960)。T2组和R2组比较,利福喷丁的C_(max)分别为(25.4±6.8)μg/ml和(26.5±5.2)μg/ml(t=-0.545,P=0.589),AUC_(0~t)分别为(756.4±253.2)μg·h/ml和(779.7±175.5)μg·h/ml(t=-0.321,P=0.750);异烟肼的C_(max)分别为(11.5±1.6)μg/ml和(10.9±1.5)μg/ml(t=1.161,P=0.253),AUC_(0~t)分别为(54.2±9.3)μg·h/ml和(55.8±8.9)μg·h/ml(t=-0.527,P=0.602)。T1组与R1组利福喷丁的C_(max)、AUC_(0~t)几何均数比值的90%CI分别为102.7%~158.9%和87.4%~169.0%,异烟肼的C_(max)、AUC_(0~t)几何均数比值的90%CI分别为100.0%~147.8%和80.9%~120.4%;T2组与R2组利福喷丁的C_(max)、AUC_(0~t)几何均数比值的90%CI分别为78.3%~113.6%和74.3%~119.5%,异烟肼的C_(max)、AUC_(0~t)几何均数比值的90%CI分别为91.8%~120.8%和82.1%~114.6%。未见严重不良事件报告。结论根据两组药代动力学指标的几何均数的90%CI,国产异烟肼、利福喷丁与参比制剂的药代动力学表现接近,但不完全等效,单次服药安全性良好。

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