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PI3K/Akt/FoxO1介导的PKG转录抑制参与了硝酸甘油耐受形成

安苑铭  李妍静  张城林  丛馨  吴立玲  窦豆  
【摘要】:目的:PKG在血管硝酸甘油(nitroglycerin,NTG)耐受形成中起重要作用,PI3K/Akt信号通路与血管张力调节关系密切,本研究旨在探讨该通路在NTG耐受形成中的作用及其机制。方法:通过猪离体冠状动脉孵育NTG(10~(-5)mol/L,24 h)建立离体NTG耐受模型;通过皮下注射NTG(20 mg/kg体重,每天3次,连续3 d)建立小鼠在体NTG耐受模型;运用离体血管环灌流、Western blot、实时定量PCR及免疫荧光等方法进行研究。结果:离体和在体研究表明,耐受组血管对硝酸甘油的舒张反应较对照组显著减弱,并且耐受组血管的p-Akt(Ser473)蛋白水平显著增加。PI3K的特异阻断剂LY294002与NTG共孵育冠状动脉24 h,可显著抑制耐受组引起的p-Akt(Ser473)蛋白水平升高,同时部分改善了血管对NTG的反应性。耐受组冠状动脉PKG的蛋白和m RNA水平较对照组明显降低,且均可被LY294002所反转。耐受组血管的p-Fox O1(Ser256)蛋白水平较对照组显著升高,且出现由胞核向胞浆的转位,以上现象均可被LY294002所阻断。结论:活化的PI3K/Akt通过促进Fox O1的出核,抑制了PKG的表达,从而导致NTG耐受。

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