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NOP26对大鼠静脉给药1个月毒性试验

王振基  江金花  刘娜  陈秀英  王宁  王庆端  
【摘要】:目的 SD大鼠连续尾静脉注射NOP26注射液一个月(30 d),研究其可能引起的不良反应和毒性特征,判断其毒性靶器官或靶组织,预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围,提示临床试验的重点监测指标。方法 SD大鼠(SPF级)经检疫后分为5组,即溶媒对照组(生理盐水,N)、辅料对照组(羟丙基倍他环糊精,C,2 g·kg-1体重)和NOP26低、中、高剂量组(L,M,H,剂量分别为25,50和100 mg·kg-1体重),每组30只,雌雄各半。给药30 d结束时,每组处死20只动物(雌雄各半)。剩余动物恢复20 d,然后处死。给药期和恢复期观察的一般状况,定期测定体重。处死时取血,进行血球、血液电解质和血生化检测;取骨髓进行骨髓涂片检查;进行系统解剖,测定脏器重量,计算脏器系数,并进行组织病理学检查。结果 1.一般状况观察高剂量NOP26给药时动物出现出现自发活动减少、呼吸急促和全身乏力症状,个别动物出现烦躁,上述症状在给药后30 min内消失。NOP26中、小剂量组、辅料对照组和溶媒对照组动物的一般状况未见任何异常表现。2.体重试验期间各组动物体重均持续增长,组间没有统计学差异。3.血液学检查给药结束时NOP26高、中剂量组的红细胞计数、血红蛋白水平、红细胞压积均低于正常组,高剂量组的网织红细胞百分比、平均红细胞容积、红细胞分布宽度、血小板计数、平均血小板体积和血小板压积均高于正常组,恢复期结束时上述指标均恢复正常。与现有抗癌药不同的是,NOP26各组白细胞计数在给药结束和恢复结束时均未见降低。4.电解质给药结束和恢复期结束时,各组之间的凝血酶原时间、血钾、血钠、血液pH、血氯血钙等指标均未见统计学差异。5.血液生化学检查(1)各组之间天门冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、总蛋白、白蛋白、总胆红素、甘油三酯、血糖和肌酸磷酸激酶水平无统计学差异。(2)NOP26各组血中总胆固醇水平显著高于正常对照组(P0.05),恢复期结束基本恢复正常。(3)尿素氮(BUN)和肌酐(CRE)给药结束时NOP26高剂量组BUN高于正常(P0.05),停药20天仍维持较高水平(P0.05)。辅料对照组和NOP26各组的CRE在给药结束时均高于正常对照组(P0.05),恢复20 d后除NOP26低剂量组恢复外(P0.05),其它组仍高于正常,表明出现肾脏损害导致排泄功能降低。6.脏器系数结果表明,NOP26使子宫出现可恢复性减轻,造成的肾上腺增生、胸腺减轻和肝脏肿大恢复较慢。难恢复性肾脏和肺脏损害主要与辅料对照品羟丙基-β-环糊精和/或高剂量NOP26有关。7.骨髓涂片检测给药结束时NOP26高剂量组有两项异常:单核细胞数高于其它组,有核细胞比低于其它组,恢复结束上述异常消失;恢复期结束时NOP26高、中剂量组粒系细胞高于正常、红系细胞低于正常,粒/红比高于正常。8.病理学检查(1)肉眼检查结果①肾脏给药结束和恢复期结束时,C组、H组、M组和L组全部大鼠见肾脏肿大,被膜紧张,切面隆起,肾脏肿大,被膜紧张,切面隆起,色泽苍白。②肝脏给药结束时,H组(14/20只)、M组(7/20只)大鼠肝脏肿大,被膜紧张,切面混浊隆起。至恢复期结束,多数动物肉眼观恢复正常。③胸腺H组(10/20只)、M组(4/20只)大鼠胸腺体积缩小,重量减轻。恢复期结束时,多数恢复正常。(2)病理组织学观察①肾脏给药结束时,C组、H组、M组和L组所有大鼠见肾皮质肾小管(主要发生于近曲小管)上皮细胞变性,形成管状空泡,肾小管管腔中见脱落的上皮细胞、管型和渗出物。至恢复期结束,上述病理改变未见恢复。②肝脏给药结束时,H组(18/20只)、M组(10/20只)大鼠肝细胞体积增大,肝窦变窄,以小叶中央部明显,胞浆有颗粒感,呈退行性改变。恢复结束时,少数动物仍可见上述病理改变,表明病理改变有所减轻。③胸腺给药结束时,H组(13/20只)、M组(7/20只)大鼠胸腺萎缩,皮质变薄,髓质增宽,淋巴细胞减少。恢复结束时仍有上述病理改变的动物数明显减少。④肺脏给药结束时,C组(20/20只)、H组(20/20只)、M组(15/20只)、L组(6/20只)大鼠肺泡腔(主要见于肺周边组织)中见有吞噬大量脂质的巨噬细胞聚集,肺泡巨噬细胞因细胞浆呈泡沫状称为"泡沫细胞",并见不同程度的Ⅱ型肺泡细胞增生,血管周围淋巴细胞浸润。恢复结束时,C组(4/9只)、H组(6/10只)、M组(5/10只)仍有上述病理改变的动物比例也有减少。⑤给药结束时H组(19/20只)、M组(7/20只)大鼠骨髓红系增生减退,脂肪细胞增多。恢复结束时未见上述改变。结论高剂量NOP26(100 mg·kg-1)给药时导致自发活动减少、呼吸急促和全身乏力。与现有抗癌药不同,NOP26不降低白细胞。NOP26高、中剂量1个月给药导致红细胞计数、血红蛋白水平、红细胞压积降低,高剂量组的网织红细胞百分比、平均红细胞容积、红细胞分布宽度、血小板计数、平均血小板体积和血小板压积升高。停药后上述指标均恢复正常。高剂量NOP26导致血总胆固醇水平升高,停药后可以恢复。NOP26剂量依赖性引起可恢复性肝脏肿大,镜下可见肝细胞退行性改变。肾脏毒性辅料和NOP26制剂都有严重的不可恢复性肾脏毒性。肺脏毒性辅料和NOP26制剂均有肺脏毒性,NOP26的肺脏毒性呈剂量正相关。经过恢复期,肺脏毒性减轻。NOP26引起可恢复性、剂量依赖性胸腺萎缩,高剂量组NOP26还可引起子宫减轻、肾上腺重量增加等可恢复性异常。

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