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罗沙司他抑制HIF-1α/Notch-1信号通路缓解单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的研究

徐炜  高云星  陈晓  李泽朋  何晓伟  李先伟  
【摘要】:目的 研究罗沙司他(roxadustat,ROX)改善单侧输尿管梗阻(unilateralureteralobstruction,UUO)大鼠肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis,RIF)的机制。方法 48只♂SD大鼠随机分为假手术组、UUO组、UUO+ROX(25,50 mg·kg–1)剂量组,每组12只。左侧输尿管结扎制备RIF大鼠模型,造模后第3天开始每天灌胃给药,连续给药21 d。测定大鼠血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)水平;HE染色、Masson染色观察肾组织病理变化及胶原沉积情况;免疫组化法检测肾组织转化生长因子-β1(TGF-β1)表达情况。体外培养近曲小管上皮细胞,分为对照组、TGF-β1(5 ng·mL–1)组、TGF-β1+二甲基亚砜(DMSO)组和TGF-β1+ROX(10,20,40μmol·L–1)组,细胞先用ROX或DMSO预处理2 h,再用TGF-β1(5 ng·mL–1)处理48 h。Western blotting检测肾组织和细胞内I型胶原(collagenⅠ)、Ⅲ型胶原(collagenⅢ)、E-钙黏蛋白(E-Cadherin)、纤维连接蛋白(Fibronectin)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、波形蛋白(Vimentin)、低氧诱导因子1α(HIF-1α)、Notch-1、Notch-1胞内域(NICD)和Hes1的表达。结果 动物实验结果显示,与UUO组相比,ROX给药组大鼠Scr和BUN水平明显降低,肾组织胶原沉积明显减少,collagenⅠ和collagenⅢ的蛋白表达明显降低,RIF程度明显减轻;肾组织上皮细胞标志物E-Cadherin的表达明显升高而间质细胞标志物Fibronectin、α-SMA和Vimentin明显降低(P0.05或P0.01);同时肾组织HIF-1α、Notch-1、NICD和Hes1的表达明显下调(P0.05或P0.01)。细胞实验结果表明,与TGF-β1组相比,不同剂量ROX均能明显降低HIF-1α、Notch-1、NICD和Hes1的表达;显著上调E-Cadherin的表达,明显下调Fibronectin、α-SMA和Vimentin的表达(P0.05或P0.01)。结论 本研究结果提示ROX可减轻UUO大鼠RIF,其作用机制可能与抑制HIF-1α/Notch-1信号通路、逆转肾小管上皮细胞上皮-间质转分化有关。

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