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MiR-23b通过调节TGF-β1/SMAD3信号通路对博莱霉素所致大鼠肺纤维化及自噬水平的影响

谢健龙  区泳芳  陈永华  常岸芷  缪辉来  
【摘要】:目的:探究miR-23b通过调节转化生长因子-β1(transforming growth factor β,TGF-β1)/SMAD同源物3(mothers against decapentaplegic homolog 3,SMAD3)信号通路对博莱霉素(bleomycin,BLM)所致大鼠肺纤维化(pulmonary fibrosis,PF)及自噬水平的影响。方法:采用BLM诱导大鼠PF模型,并分为对照组、PF组、agomiR-阴性对照(negative control,NC)组和agomiR-23b组。通过生物信息学预测及双荧光素酶实验验证miR-23b对SMAD3的调控作用;用苏木精-伊红(hematoxylineosin stain,HE)和Masson染色观察大鼠肺组织病理学改变,免疫组织化学染色观察大鼠肺组织Ⅰ型胶原蛋白(collagen-Ⅰ)、α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、酵母自噬相关基因6 (autophagy related protein 6,ATG6)的哺乳动物同源体(beclin-1)、轻链3-Ⅱ (light chain 3-Ⅱ,LC3-II)的表达,实时荧光定量聚合酶链式反应(real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR)检测肺组织中miR-23b和SMAD3 mRNA的表达,蛋白质印迹法检测肺组织中TGF-β1、SMAD3和SMAD7的蛋白质表达。将人肺成纤维细胞(HFL1)分为对照组、PF组、agomiR-NC组和agomiR-23b组;用RT-qPCR检测各组细胞中miR-23b和SMAD3 mRNA的表达,Transwell小室实验检测各组细胞迁移和侵袭能力,透射电镜观察各组细胞自噬泡的形成。结果:与对照组相比,PF组和agomiR-NC组PF程度更严重;肺组织SMAD3 mRNA以及collagen-Ⅰ、α-SMA、TGF-β1和SMAD3蛋白表达水平明显升高,miR-23b以及beclin-1、LC3-Ⅱ和SMAD7蛋白表达水平明显降低;HFL1细胞SMAD3 mRNA表达水平以及迁移和侵袭能力提高,自噬活性降低(均P0.05)。与PF组相比,agomiR-23b组大鼠PF程度得到有效改善;肺组织collagen-Ⅰ、α-SMA、TGF-β1和SMAD3蛋白表达水平明显降低,beclin-1、LC3-Ⅱ和SMAD7蛋白表达水平明显升高;HFL1细胞迁移、侵袭能力降低,自噬活性增强(P0.05)。结论:MiR-23b通过靶向抑制SMAD3的表达抑制肺成纤维细胞的迁移,降低PF程度,并提高自噬活性;其机制可能与调控TGF-β1/SMAD3通路有关。

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