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Sonic Hedgehog通过上调Timp-3促进小鼠退行性膝关节炎的修复

李国诚  张国庆  
【摘要】:刺猬因子(Hedgehog,Hh)信号通路广泛参与脊椎动物的胚胎发育和组织稳态的调控。已有报道认为,Hh参与骨性关节炎的发生和发展,但是其机制尚未详细阐述。本研究通过小鼠右后肢膝关节前交叉韧带切断手术,建立退行性膝骨关节炎小鼠模型,探索sonic hedgehog(Shh)因子在退行性膝关节炎中的作用及其机制。小鼠成功建模4周后,在模型组和假手术组小鼠膝关节腔中注射小鼠Shh-N蛋白因子,通过ELISA检测关节液中炎性因子IL-1β、TNF-α和解聚素金属4(a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs4,ADAMTS-4)蛋白酶的水平,以及通过qRT-PCR检测软骨组织中金属蛋白酶组织抑制剂-3(metalloproteinase inhibitor 3,Timp-3)基因的表达。结果显示,与假手术组相比,退行性膝骨关节炎模型小鼠骨关节腔内,IL-1β和TNF-α水平显著增高(24. 5±5 vs 251. 0±17. 5 pg/m L,P 0. 001; 16. 5±3. 4 vs 197. 0±15. 6 pg/m L,P 0. 001);与PBS对照组相比,Shh-N组小鼠关节液中炎性因子的IL-1β和TNF-α水平明显降低(116. 0±8. 7 vs251. 0±17. 5 pg/m L,P 0. 001; 89. 0±7. 8 vs 197. 0±15. 6 pg/m L,P 0. 001)。其中,小鼠的攀爬时间(1 700. 0±185. 6 vs 116±8. 7 s,P 0. 001)和长距离运动能力均有显著改善(174. 0±162. 3 vs132. 0±34. 5 m,P 0. 001); qRT-PCR结果显示,软骨组织中Timp-3基因表达明显增高(5. 0±0. 3vs 2. 4±0. 6 fold,P 0. 001)。同时,伴随着ADAMTS-4的水平显著降低(P 0. 001)。本研究提示,Shh因子显著改善小鼠退行性膝关节炎的恢复,其机制可能是通过上调Timp-3基因的表达,降解内源性聚蛋白多糖酶而实现的。

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