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SIRT1调控TIMP1在促进类风湿关节炎滑膜成纤维细胞肿瘤样侵蚀作用机制的研究

彭艳艳  吴丽丽  曹旭晴  马晓莉  郝春芳  张明珠  杨亚珊  赵静恬  郭江涛  
【摘要】:目的探讨SIRT1如何通过阻止转录因子特异性蛋白1(Sp1)与TIMP1启动子(pTIMP1)结合来抑制TIMP1,促进类风湿关节炎(RA)滑膜成纤维细胞肿瘤样侵袭的机制。方法免疫组化法(ICH)测量RA或膝关节损伤患者的滑膜组织中SIRT1和TIMP1水平,免疫印迹实验研究RA滑膜成纤维细胞中乙酰组蛋白H3(AcH3)和乙酰组蛋白H4(AcH4)表达,荧光素酶报道基因系统来确认Sp1对TIMP1转录的调节;大鼠关节组织行HE染色后,观察其滑膜增殖、炎细胞浸润和软骨破坏。结果 SIRT1能够抑制RA滑膜成纤维细胞中TIMP1的表达。RA滑膜成纤维细胞中AcH3和AcH4的表达低于对照组(P0.05),且其SIRT1的下调显著增加了结合AcH3(或AcH4)的TIMP1启动子的复制(P0.05)。SIRT1的组蛋白去乙酰化减弱Sp1转录因子和TIMP1启动子间的亲和力,进而抑制RA滑膜成纤维细胞中TIMP1启动子的转录。SIRT1的清除显著缓解了CIA大鼠的软骨侵蚀。结论 RA滑膜中升高的SIRT1阻碍Sp1与TIMP1启动子的结合,进而抑制TIMP1表达,为治疗RA提供了一种新的策略。

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