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GDNF基因修饰的NSCs联合EPO通过Nrf2-COX2/iNOS保护帕金森小鼠神经功能

王淑华  周正丽  汤华军  王云  李开荣  孙国刚  胡光强  陈波  
【摘要】:目的探讨胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)修饰的神经干细胞(neural stem cells,NSCs)联合促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)诱导帕金森小鼠的神经保护作用。方法 C57BL/6雄性小鼠分为Normal组、Sham组、MPTP组、Sham+EPO组、Sham+GDNF-NSCs组、MPTP+EPO组、MPTP+GDNF-NSCs组和MPTP+GDNF-NSCs+EPO组。MPTP腹腔注射诱导建模后分别进行腹腔EPO注射、双侧纹状体移植GDNF-NSCs或者两者同时干预,Sham组在纹状体注射等体积生理盐水。在建模第7、14、28和42 d时检测行为学变化、纹状体多巴胺含量、线粒体膜电位及荧光定量PCR检测细胞内关键抗氧化蛋白NF-E2相关因子2(Nrf2)、环氧合酶2(COX2)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)基因表达变化。结果 EPO干预组(14、28、42 d时分别为946.09±48.71、773.88±7.80、703.88±12.45,P 0.001)和GDNF-NSCs干预组(14、28、42 d时分别为1266.32±77.17、1150.80±27.21、1202.48±65.71,P 0.001)较MPTP组(658.14±30.97)多巴胺含量显著增加;线粒体膜电位EPO干预组(14、28、42 d时分别为45.67±4.93、40.33±4.73、42.00±5.29,P 0.001)和GDNF-NSCs组(14、28、42 d时分别为48.33±6.66、53.33±2.89、52.00±6.24,P 0.001)线粒体膜电位较MPTP组(32.33±2.52)显著增加;也显著降低抗氧化相关基因Nrf2、iNOS和COX2的表达,随时间延长统计学差异更显著,但联合干预效果更明显;行为学实验也显示联合干预组较单一干预组行为学改善更佳。结论GDNF基因修饰的NSCs联合EPO可能通过增加氧化应激抵抗发挥帕金森小鼠神经保护作用。

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