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双硫仑纳米混悬剂的制备及体内外抗乳腺癌研究

季宇彬  刘彪  于润琪  王向涛  
【摘要】:双硫仑(disulfiram, DSF)是一种传统的戒酒药物,最近研究发现其对多种癌症类型均表现出强烈的生长抑制作用,但是水溶性差、在胃肠中不稳定及血浆半衰期短的缺点限制了其药效的发挥。本研究拟将DSF制备成纳米混悬剂(DSF-NSps)来解决此问题。采用超声条件下的反溶剂沉淀法制备DSF-NSps,以纳米粒的粒径、多分散性指数(PDI)、zeta电位和放置稳定性等为指标筛选稳定剂。采用动态光散射法测定粒径、PDI和zeta电位,透射电镜观察纳米粒形态;通过DSF-NSps在不同生理介质中的粒径变化来考察DSF-NSps在介质中稳定性。HPLC测定载药量,用透析的方法测定体外药物释放, MTT比色法测定纳米粒和游离双硫仑的体外细胞毒性,进而用4T1荷瘤小鼠研究纳米粒的体内抗肿瘤药效。所有动物实验符合动物实验伦理学标准,并获得中国医学科学院药用植物研究所实验动物伦理委员会批准。结果表明, SPC (大豆磷脂)/TPGS (生育酚琥珀酸聚乙二醇酯)组合稳定剂为DSF的优良稳定剂,药载比为DSF-SPC-TPGS=24∶20∶4时,制得的DSF-NSps粒径较小且放置较稳定,其载药量为(45.36±2.09)%,平均粒径为175.0±0.75 nm, PDI为0.24±0.07, zeta电位为-14.3 mV,外观呈球形; DSF-NSps在磷酸盐缓冲液、生理盐水、5%葡萄糖溶液、人工肠液、人工胃液和血浆中均能稳定存在,满足静脉注射及灌胃的要求;体外研究显示纳米粒装载显著提高了DSF在水相体系中的稳定性, DSF-NSps可缓慢释放包封的药物,并能提高DSF对癌细胞的生长抑制作用(纳米粒和游离DSF在48 h的IC_(50)分别为1.07和5.53μg·mL~(-1), P0.01)。在荷瘤小鼠药效实验中, DSF-NSps显示出良好的量效关系,高、中、低剂量的肿瘤抑制率分别为80.22%、75.14%和66.10%,均显著高于阳性药紫杉醇注射液(55.01%, P0.05);组织分布实验显示DSF-NSps主要分布在肝、脾和肿瘤。综上,将双硫仑制备成纳米粒后有望成为一种高效的抗肿瘤药物用于乳腺癌的治疗。

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